PSEN1
Le gène codant pour la préséniline 1 (PSEN1), identifié en 1995, est le plus fréquemment impliqué dans la MA autosomique dominante. Plus de 180 mutations de ce gène ont été répertoriées à ce jour cf. site : Alzheimer Disease & Frontotemporal Dementia Mutation Database (AD-FTD) Mutation Database.
En moyenne, l’âge de début de la maladie est de 43,6 ans mais plus de 50 % des patients porteurs d’une mutation de PSEN1 débuteront les troubles avant 40 ans. Une grande diversité des âges de début existe en fonction de la mutation. Ainsi dans certains cas sont possibles des débuts avant 30 ans ou à l'inverse entre 60 et 65 ans. La pénétrance reste toutefois complète avant 65 ans dans tous les cas. Le plus souvent dans une famille donnée (donc porteuse d'une mutation spécifique) l’âge de début moyen est comparable entre les différents apparentés atteints (à quelques années près). Le phénotype clinique le plus fréquent est celui d’une présentation amnésique de MA pour près de 80% des patients. L’imagerie cérébrale par IRM objective généralement une atrophie hippocampique bilatérale qui peut être sévère et l’imagerie fonctionnelle, un profil d’hypoperfusion ou hypométabolisme des aires temporo-pariétales. Les données récentes de l’imagerie amyloïde (PET) et de l’analyse du liquide céphalorachidien (LCR) montrent que les anomalies précèdent d’environ 15 ans les premiers signes
Des présentations plus atypiques peuvent aussi se rencontrer chez les patients porteurs d’une mutation de PSEN1. Par exemple, des troubles du comportement au premier plan dans le cadre de variant frontal de MA. Une autre situation phénotypique inhabituelle est la survenue précoce de myoclonies ou de crises d’épilepsie. Il est également important de connaître le tableau clinique associant une paraplégie spastique aux troubles cognitifs dans le cas de mutations de PSEN1. Ce trouble moteur d’installation progressive peut-être rencontré dans 10% des cas. Il a été décrit associé à une vingtaine de mutations différentes de PSEN1.
Sur le plan neuropathologique, il est fréquemment rencontré les lésions habituelles de MA en grande quantité et des plaques arrondies distinctes des plaques séniles, de grandes tailles appelées « cotton wool » en raison de leurs aspects microscopiques. Elles sont principalement constituées de peptide Aβ42 sans cœur amyloïde dense et ne présentent pas de pathologie neuritique en périphérie à l’inverse des plaques séniles.
Références :
En moyenne, l’âge de début de la maladie est de 43,6 ans mais plus de 50 % des patients porteurs d’une mutation de PSEN1 débuteront les troubles avant 40 ans. Une grande diversité des âges de début existe en fonction de la mutation. Ainsi dans certains cas sont possibles des débuts avant 30 ans ou à l'inverse entre 60 et 65 ans. La pénétrance reste toutefois complète avant 65 ans dans tous les cas. Le plus souvent dans une famille donnée (donc porteuse d'une mutation spécifique) l’âge de début moyen est comparable entre les différents apparentés atteints (à quelques années près). Le phénotype clinique le plus fréquent est celui d’une présentation amnésique de MA pour près de 80% des patients. L’imagerie cérébrale par IRM objective généralement une atrophie hippocampique bilatérale qui peut être sévère et l’imagerie fonctionnelle, un profil d’hypoperfusion ou hypométabolisme des aires temporo-pariétales. Les données récentes de l’imagerie amyloïde (PET) et de l’analyse du liquide céphalorachidien (LCR) montrent que les anomalies précèdent d’environ 15 ans les premiers signes
Des présentations plus atypiques peuvent aussi se rencontrer chez les patients porteurs d’une mutation de PSEN1. Par exemple, des troubles du comportement au premier plan dans le cadre de variant frontal de MA. Une autre situation phénotypique inhabituelle est la survenue précoce de myoclonies ou de crises d’épilepsie. Il est également important de connaître le tableau clinique associant une paraplégie spastique aux troubles cognitifs dans le cas de mutations de PSEN1. Ce trouble moteur d’installation progressive peut-être rencontré dans 10% des cas. Il a été décrit associé à une vingtaine de mutations différentes de PSEN1.
Sur le plan neuropathologique, il est fréquemment rencontré les lésions habituelles de MA en grande quantité et des plaques arrondies distinctes des plaques séniles, de grandes tailles appelées « cotton wool » en raison de leurs aspects microscopiques. Elles sont principalement constituées de peptide Aβ42 sans cœur amyloïde dense et ne présentent pas de pathologie neuritique en périphérie à l’inverse des plaques séniles.
Références :
Wallon et al. The French Series of Autosomal Dominant Early Onset Alzheimer Disease Cases: Mutation
Spectrum And CSF Biomakers. 2012 Journal of Alzheimer’s Disease. 30, 847–856
Ryan NS et al. Correlating familial Alzheimer's disease gene mutations with clinical phenotype. 2010 Biomark Med. 4(1):99-112.