Les formes autosomiques dominantes de maladie d'Alzheimer

    Le déterminisme génétique de la maladie d'Alzheimer (MA), est complexe puisqu'il implique à la fois des facteurs de risque génétiques (cf. Les facteurs de risque génétiques) et l'existence d’anomalies (mutations) génétiques causales transmises selon un déterminisme autosomique dominant. Ces formes autosomiques dominantes de la MA représentent moins de 1% de l'ensemble des MA et se caractérisent par un début précoce, généralement avant 65 ans, parfois avant 50 ans.

En fonction du type de mutation (Wallon et al. JAD 2012), l’âge de début peut être plus ou moins précoce (de 30 à 65 ans) et les premiers signes de début peuvent concerner d’autres domaines que la mémoire (ex, langage, gestes, motricité, épilepsie).

    Les 3 gènes actuellement en cause et faisant l’objet de diagnostic génétique sont :

• APP  (mutations ou duplications)
• PSEN1
• PSEN2

    La compréhension des effets biologiques des mutations concernant ces 3 gênes a permis une caractérisation des mécanismes de la maladie. En effet, ces anomalies génétiques de l'APP ou des PSEN1/2, ont pour conséquence commune une augmentation du ratio de peptide amyloïde-ß 1-42/1-40. Ces isoformes Aß 1-42 représentent les formes les plus toxiques du peptide aß.

    A partir de ces données, a été construite l'hypothèse de la cascade amyloïdergique, qui stipule que l'accumulation anormale de formes du peptide aß est le primum novens de la maladie. La mise en évidence de ce mécanisme physiopathologique sous-tend le développement actuel de thérapeutiques inhibant l'agrégation ou favorisant la clairance du peptide aß.